新春快乐
尽管人工智能（Artificialintelligence,AI）对图像识别等领域产生了深远的影响，但在药物发现方面仍处于起步阶段。
目前AI应用主要集中在给定化合物的类似物识别，构效关系（Structure-ActivityRelationship,SAR）分析，部分物理化学性质的预测上等。然而，在面对传统技术难以突破的难靶先导化合物发现及多维的成药性决策上仍突破很少，尤其是在First-in-class功能化合物发现和体内功效方面，尚未能完全发挥AI在药物研发中的潜力。因此，选择药物研发中什么样的科学问题以及要对哪些成药指标进行建模将是在药物研发中发挥AI突破的关键。20世纪80年代以来，来源于化学计量学和计算机科学的算法逐步应用并扩展到药物的合成与分析，如基于结构的药物设计（Computer-AidedDrugDesign,CADD），常用于解释药物化学结构变化与活性的关系的构效关系；定性/定量机器学习方法（MachineLearning,ML），对水溶性、代谢性、*性等进行预测。随着生物信息学的不断发展，其技术也在不断与药物研发中用到的算法相比较并互相融入。药学是一个融合化学和生物学的学科，在数据层面，我们首先看一下来自化学和生物领域数据的差异：
化学信息特征
生物信息特征
数据维度和相互依存性
数据高维（约10^63个小分子结构），且数据点之间没有相互依赖性
数据中到高维（人体10^13个细胞中有个基因），且数据点相互依赖性未知
对当前领域的认识程度
对基本物理化学原理有很好的认知（如化学反应性、热力学等）
对生物特征认知有限（如通常不清楚在哪种生物背景中，给定的分子/通路与疾病是否有联系等）
用于描述系统的数据准确性
化学结构可以准确描述分子组成，但在动态结构方面，有时是未明确的
不清楚哪种类型的信息包含哪种类型的信号，因此难以确定。
系统稳定性
化学结构需要相对稳定才能合成并用作药物，其结构测定的分析方法便宜稳定
生物系统受背景、可塑性和高度异质性的影响，很难定义（如在大量病例中出现不同细胞对同一种药物的不同反应）
数据整合性
化学结构一旦确定，其在实验中是不变的，重复性好
生物读数高度依赖于所使用的实验系统，可重复性不足；需要对多种实验条件进行标准化才能整合数据
如上所示，当前化学信息显然比生物学信息可适合进行人工智能计算处理。物理化学中热力学基本原则可以在一定程度上明确配体对受体的亲和力。与之相比，在生物学中受体蛋白的构象变化，平衡和偏置信号就难以定量；当研究涉及到基因表达量或蛋白质修饰的变化时，会变得更加困难，因为建模涉及了对空间变化和时间变化进行模拟。当前一些药物发现的辅助细分领域中，我们能够很好地描述化学数据，并且有大量可用于模型建立的测定数据（如小分子的各种体外物理化学性质和晶型），这些也是当前AI可以发挥作用的地方。但是在真实药物的核心研发步骤中，对于小分子药物在生物系统中的作用很难用一组有限的参数来定义，使得人工智能在药物发现和药效评估上面临着更大的不确定性。简而言之，药物研发中开展AI需要可以定量的变量和有意义的标记。但是在特定的生物靶标体系中，我们常常无法确定哪些是重要的变量，难以通过实验对其进行定义并获得数据，也无法在与AI兼容的水平上构建体现生物学功能的参数。在此，我们对当前药物研发中数据的AI利用进行一些回顾和反思。（一）药物发现中，质量决策比速度和成本更重要
考虑到一个专利寿命为20年，假设在临床一期开始时提交专利申请，为了项目平均能够覆盖成本，我们比较了提高化合物的发现速度（每一阶段花费时间减少20%）、提高化合物的成药质量（每一阶段故障率减少20%）和降低化合物成本（减少20%）对药物发现项目净利润的影响（如上图）。可以看出，化合物质量对项目的成功有更深远的影响，远远超出了提高各自阶段的提高速度和降低成本。降低由于化合物质量带来的损失对项目价值的总体影响最大，远比提高化合物发现及推进速度重要。换句话说，提高化合物的药物成功率可减少将药物推向市场所需的试验次数，而失败次数的减少比更快或较少花费的失败更为重要。
这一分析结果对于AI在药物发现中的应用有着重要意义。原则上，AI可以实现以上所有目标：可以更快地做出决策（预测要比实验快）并且可以更便宜地进行决策（预测的成本要低于实验），并可以做出更好的决策（在合适的数据或模拟允许的情况下，以及如果有事实支持，决策会更好）。然而，目前人工智能在药物发现中的主要重点似乎是加快速度和节省成本，而不是决策化合物的质量或是对药效成功的影响。那么在AI药物研发中，应该如何定义化合物质量的成功？为了使AI在药物发现项目中显示其价值，这一